肝细胞癌（HCC）是全球最常见的原发性肝癌，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是其主要成因之一。尽管抗病毒治疗，例如核苷（酸）类似物（NAs），能够有效抑制HBV的复制并降低HCC的发生风险，部分患者在长期治疗后仍可能发展为HCC。因此，探索新的预防策略显得尤为重要。

近期，代谢物作为信号分子的作用逐渐受到关注。研究显示，代谢物在调节细胞的生物行为上具有重要作用，这包括肿瘤的发生与发展。长链酰基肉碱（LCACs）作为一类重要的代谢物，参与脂肪酸的β-氧化，然而，其在HCC发展中的具体作用尚不明确。

2025年1月10日，南方医科大学南方医院的孙剑和侯金林团队，以及中科院生物物理研究所的卜鹏程团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》期刊上发表了一项题为“Long-chain acylcarnitine deficiency promotes hepatocarcinogenesis”的研究。通过大规模前瞻性队列研究，该研究揭示了基线血浆中LCACs水平与HCC风险之间的关系。研究结果表明，LCACs的缺乏可能是慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受抗病毒治疗后发展为肝细胞癌的一个驱动因素，这为不良预后的CHB患者开发新的治疗靶点提供了新思路。

研究材料

本研究的材料包括接受NAs治疗并实现完全病毒抑制（HBVDNA<20 IU/mL）的CHB患者的血浆样本，共计152例（包括发展为HCC的76名患者和非HCC患者的76名）。此外，研究还涉及HCC细胞系、裸鼠异种移植模型和原位肝细胞癌模型。

技术路线

1. 使用患者的基线血浆培养HCC细胞模型并进行RNA测序；
2. 采用非靶向代谢组学分析两组患者的基线血浆代谢轮廓差异；
3. 进行体外和体内实验，以探索LCACs在生理浓度下的抗肿瘤效果；
4. 通过代谢流技术解析LCACs的抗肿瘤代谢途径；
5. 探索下游机制，发现LCACs通过调节H3组蛋白的乙酰化抑制肝癌的发生。

研究结果

1. 基线血浆对HCC细胞增殖的影响

通过对3368名CHB患者进行招募和435个月的随访，最终确认98名患者发展为HCC。经过筛选，得到了76名HCC患者和76名非HCC患者。研究发现HCC患者的基线血浆显著促进了HCC细胞的增殖和克隆形成能力。

2. LCACs与肝细胞癌风险呈负相关

研究发现，HCC患者组的血浆中多种长链酰基肉碱显著下调，提示LCACs的水平与HCC风险呈负相关。进一步的靶向代谢验证显示，LCACs在HCC患者基线血浆中的水平显著降低。

3. LCACs在生理浓度下具有抗肿瘤效果

体外实验结果证实，LCACs在生理浓度下抑制了HCC细胞的增殖，且在动物模型中的研究表明，LCAC-16:0显著抑制肿瘤生长，且无明显的肝肾毒性。

4. LCACs的抗肿瘤作用依赖于其代谢途径

进一步研究表明，LCACs的抗肿瘤效应依赖于其被细胞摄取和代谢的过程。LCAC-16:0的摄取显著增加了细胞内乙酰-CoA的水平，突显了VLCAD在LCAC代谢中的关键作用。

5. LCACs通过调节组蛋白H3的乙酰化抑制HCC的机制

LCAC-16:0能够显著增加肝细胞癌细胞中组蛋白H3的乙酰化水平，尤其是在H3K14位点。这一机制通过激活KLF6/p21通路抑制肝细胞癌的进展。

总结

本研究揭示了长链酰基肉碱在CHB患者中抑制HCC发展的重要作用。LCACs低水平与HCC风险负相关，其抗肿瘤活性体现在通过提高细胞内乙酰辅酶A的水平，促进组蛋白H3K14的乙酰化并激活KLF6/p21通路。这些发现为LCACs在HCC预防中的潜在应用奠定了理论基础，为未来的临床应用提供了重要的方向。

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