新兴的模式药物，或称为先进疗法（advanced therapy），代表了一种超越传统小分子药物的创新治疗策略，能够以更高的准确性和有效性来针对复杂疾病。这些新方法特别适用于那些难以使用传统疗法治疗的复杂病症，常常被标记为“无药可用”。根据BCG的《2024年新药模式报告》，这些新模式在制药与生物技术的管线价值中预计将占1680亿美元，较2023年增长14%。据分析师预测，到2029年前十大药物中将有九种是新模式。

尽管在后期临床试验中抗体占据主导地位，但早期阶段也出现了许多其他新兴疗法，如更适合细胞内靶点的寡核苷酸（oligonucleotides）。然而，寡核苷酸的开发面临独特挑战，需要适应临床前测试流程。一个主要挑战是与体内实验相关，由于人类和非人类灵长类动物（NHP）之间核酸碱基序列的高度保守性，NHP被广泛使用，但其费用往往较高。然而，即使是NHP，也可能导致对人类反应的错误预测，正如2006年TGN1412一项1期临床试验的教训所示。该试验导致六名健康志愿者遭受严重健康风险。

因此，在进行体内实验之前，需要对寡核苷酸的递送、安全性与有效性有充分的信心，以尽最大可能降低风险。为此，临床前工具箱亟需现代化，向更加以人为本的方法发展。新方法（NAM），比如器官芯片（OOC），提供了处理许多开发挑战的可行途径。此外，自2022年FDA现代化法案20通过以来，监管机构也支持在适当情况下使用新方法取代动物实验来评估药物的安全性和有效性。

在这一系列文章中，我们首先探讨了寡核苷酸疗法的日益受欢迎的原因及其在ADMET发现与开发过程中的挑战，以及体外人类OOC模型如何能够提供丰富的数据，帮助曲线绕过这些问题。在下一期中，我们将通过与葛兰素史克公司（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的两个器官芯片案例，展示OOC在该领域的突出优势，从而更好地支持或合理化在体内NHP或人类研究的费用。

寡核苷酸或RNA基药物通过干扰特定RNA短序列而发挥作用，涉及反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）和适配体（aptamers）。对寡核苷酸治疗的关注源于我们对人类基因组及其与多种疾病的遗传关联的深入理解。此外，相较于传统小分子药物，寡核苷酸类药物的开发周期相对较快，同时为多种规模的机构提供了更高的可及性。在1998至2024年间，约18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准。

近年来，寡核苷酸疗法取得了重要进展，其中一个关键因素是递送系统的应用，例如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术，使得药物能够高效靶向肝脏，以治疗各种肝脏疾病。例如，2016年治疗转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）的Patisiran采用LNPs将siRNA递送至肝脏。同时，2019年针对急性肝卟啉病的Givosiran利用GalNAc偶联技术获得批准。此策略有效提高了药物在较低剂量下的效力，减少了非靶向效应，并可能延长给药间隔，降低免疫原性。

持续的研发使得基于GalNAc的治疗在遗传疾病、代谢疾病以及传染病等多个领域展现出极大的前景。2021年，诺和诺德（Novo Nordisk）收购了Dicerna以充分挖掘这一领域的潜力。2023年《Bioprocess International》的报道中，诺和诺德的执行副总裁Marcus Schindler指出：“我的管线中很大一部分是寡核苷酸类药物，原因在于我们构建了一种工具箱，以加速药物发现的过程。”他强调诺和诺德采用了以人为本的方式理解复杂生物학机制，数据集与实验模型的研究以人类为重点。

然而，为什么这一类药物需要更人性化的研究方法呢？在发现与开发过程中又存在哪些挑战，使得我们需要重新思考前临床研究工具的构建？

寡核苷酸药物在吸收、分布、代谢、排泄及毒理（ADMET）方面的挑战与上述观点紧密相关。相较于传统小分子化合物，寡核苷酸通过多种机制发挥其预期药理作用，但通常是通过与细胞内核酸的靶点序列结合。由于一些寡核苷酸对人类高度特异，研究中往往需要使用非人灵长类动物，甚至在某些情况下非人类动物也无法使用。使用替代性寡核苷酸（surrogate oligonucleotides）是解决这一问题的一种方案，但不能根本改变动物并非人类的事实。虽然计算模拟和体外实验方法可以用于识别潜在的脱靶效应，但这些方法各有其局限性。在肝病的寡核苷酸治疗开发及其前临床ADMET评估过程中，依然存在着许多挑战。

表1总结了寡核苷酸治疗ADMET分析的重要难点。这些挑战突显了创新方法如OOC（器官芯片）在改善寡核苷酸药物临床前测试预测能力方面的重要性。OOC，也被称为微生理系统（MPS），将构建特定器官级反应所需的技术整合到微型化系统中。通常，这类模型使用人原代肝细胞，并结合肝脏免疫细胞（如库普弗细胞）形成3D微组织，并在专门设计的支架中进行培养。该模型通过持续灌流培养基模拟血流环境，实现气体交换与营养输送，维持肝细胞的存活和功能。

美国FDA已承认肝芯片在小分子药物代谢方面优于传统方法。目前，制药和生物技术公司正在通过英国的CNBio PhysioMimix OOC或合同研究机构（CRO）探索其在寡核苷酸疗法ADMET研究中的应用潜力。在下一期中，我们将通过近期与葛兰素史克（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的两个器官芯片案例，展示OOC在该领域的突出益处，以便有效支持或证明体内非人灵长类（NHP）或人类研究的费用合理性问题。敬请关注。

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