在炎症性疾病研究中，衣康酸（Itaconate）被认为是一种具有潜力的抗炎代谢物，长期以来，其免疫调节功能主要基于科学家对骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的研究。衣康酸能抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。

然而，此类研究往往忽略了一个关键问题：组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））在体内独特微环境中的反应。AMs作为肺部驻留的固有免疫细胞，起源于胚胎前体细胞，并依赖于局部微环境维持其表型，在宿主防御和肺部组织稳态中起着核心作用。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），且其功能受到肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。至今尚不清楚AMs对衣康酸的反应如何。

2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的王飞龙、郭忠良和李强教授团队在《Cell Metabolism》上发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。他们通过代谢组学和单细胞测序等技术揭示，衣康酸可促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。

研究表明，肺泡微环境是这一反应差异的核心驱动力。将BMDMs移植至肺泡腔后，它们对衣康酸的反应发生了逆转。另外，衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中展现出与天然衣康酸相反的抗炎效应。体内外的实验结果表明，衣康酸会加剧急性肺损伤，这提示其在临床应用前需要系统评估其对不同组织驻留巨噬细胞的作用。

为了更深入地探讨衣康酸对AMs的作用，研究小组使用基因敲除小鼠（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）与气管内LPS注射相结合诱导急性肺损伤（ALI），并进行组学分析，包括代谢组学和单细胞测序。

研究结果显示，Toll样受体4激活可诱导AMs中IRG1的表达和衣康酸的产生。通过LPS刺激的小鼠肺中分离的AMs，Irg1 mRNA水平比对照组提高约300倍，进一步的RNA-seq分析证实IRG1是LPS刺激AMs中诱导表现最显著的基因之一。这表明AMs在TLR4介导的炎症激活中可显著表达Irg1以合成衣康酸。

在对AMs的研究中，衣康酸不仅在体外刺激后促进促炎因子的产生（如IL-6、IL-1β、IL-18），也在小鼠模型中证实其对急性肺损伤的加剧作用。这项研究表明，衣康酸通过促进NLRP3炎症小体的活化及ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，与BMDMs中观察到的抗炎作用截然相反。

总之，这项研究揭示了在特定肺泡微环境中，衣康酸的促炎活性不仅取决于其本身的特性，还受到巨噬细胞代谢特征的深刻影响。此发现为开发针对不同类型巨噬细胞的治疗策略提供了重要的理论基础。

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